I. Đại cương về thuốc chống động kinh
1. Định nghĩa
Thuốc chống động kinh là những thuốc có anh tài sa thải hoặc làm giảm tần số, chừng độ trầm trọng của cơn động kinh và các biểu hiện tâm thần tất nhiên cơn động kinh.
2. Cơ chế công dụng của các thuốc chống động kinh
Có 4 cách thức :
Ức chế kênh Na+
Khi kênh Na+ mở ra và sự khử cực màng mở màn và hình thành điện thế hoạt động . tiếp nối kênh Na+ tự động đóng lại và sau một thời hạn sẽ được bình phục trở lại tình trạng hoạt động . Trong thời hạn này vẫn hình thành một dòng điện với điện thế thấp. Khi nghiên cứu điện não của những người bệnh đang tiêu cực kinh, người ta nhận thấy các tế bào tâm thần đang ở tình trạng khử cực và phóng điện với tần số rất cao . Một số thuốc chống động kinh đã chặn lại được biểu hiện này bằng cách làm chậm sự hồi phục của kênh Na+ trở về tình trạng hoạt động . Những thuốc ảnh hưởng theo cách thức này gồm: phenytoin, carbamazepin, lamotrigin và acid valproic.
Ức chế kênh Ca++
Cùng với Na+, Ca++ cũng có vai trò trọng yếu trong khử cực màng tế bào. Phân năng lượng não đồ trên những người bệnh động kinh cơn vắng cho thấy có sự hình thành các sóng nhọn với tần suất 3 lần/ giây. Các sóng này có thúc đẩy đến hoạt động của kênh Ca++ loại T. Các thuốc chống động kinh như acid valproic, ethosuximid, trimethadion ức chế kênh Ca++ loại T, do đấy là m giảm sự hình thành các sóng nhọn có trong động kinh cơn vắng.
Tăng hoạt tính của GABA
GABA là chất dẫn truyền tâm thần loại ức chế. Khi GABA gắn được vào receptor của nó thì kênh Cl– mở ra, Cl– bước vào trong tế bào và gây biểu hiện ưu cực hóa. Các thuốc chống động kinh làm tăng hoạt tính GABA bằng cách:
- Ức chế GABA- transaminase, là enzym làm bất hoạt GABA, do đấy là m tăng nồng độ GABA trong não và tăng hoạt tính ức chế tâm thần trung ương.
- Làm hoạt hóa của receptor GABAA hậu synap, khiến cho kênh Cl– tiện dung mở ra.
- Rất có thể công dụng vào receptor tiền synap làm tăng giải phóng GABA ( như gabapentin)
Giảm hoạt tính của Glutamat
Trái với GABA, glutamat là chất trung gian dẫn truyền kích thích. Khi glutamat gắn vào receptor của nó, một số tế bào tâm thần trên não sẽ được hoạt hóa, phóng ra các xung điện với tần suất cao và làm hình thành các cơn động kinh. Người ta đã tìm ra một loại receptor của glutamat là N-methyl-d-aspartat (NMDA) có thúc đẩy đến sự nảy sinh động kinh. Các thuốc ức chế receptor NMDA có công dụng chống lại các cơn co giật trên động vật thí nghiệm và trên invitro. Tuy nhiên chúng có không ít độc tính nên không được sử dụng cho người.
II. Các thuốc chống động kinh
1. Phenytoin
Dược động học
Phenytoin là một acid yếu, ít tan trong nước. Tiêm bắp, thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ tiêm, tiếp thụ chậm và không hoàn toàn nên thuốc căn bản dùng đường uống. Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống là 3-12 giờ. Thuốc phân phối đến khắp các mô. Liên kết với protein, căn bản là albumin. Nồng độ thuốc ở tâm thần trung ương tương đồng trong huyết tương. Phần lớn được chuyển hóa qua gan, thải qua mật và thận dưới dạng không hoạt tính.
Tác dụng và cách thức
Thuốc có công dụng tốt với động kinh hầu như và động kinh co cứng – giật rung (động kinh cơn lớn), không có công dụng đối với động kinh cơn vắng.
Trên tâm thần trung ương: không có công dụng ức chế hầu như hệ tâm thần trung ương. Liều độc gây kích thích.
Với động kinh co cứng- giật rung, ở giai đoạn co cứng, phenytoin làm giảm hoàn toàn nhưng ở giai đoạn giật rung thì ngược lại , có thể tăng lên và kéo dài. Đây cũng là Điểm lưu ý thường thấy ở những thuốc chữa trị động kinh hầu như thể co cứng- giật rung.
Ngoài ra thuốc còn có công dụng chống loạn nhịp tim.
Cơ chế công dụng : liều chữa trị , phenytoin làm bất biến màng tế bào do làm châmh sự hồi phục của kênh Na+ từ tình trạng không hoạt động trở về tình trạng hoạt động . Liều cao, phenytoin còn công dụng theo nhiều cách thức đặc biệt như làm giảm tính tự động, tăng hoạt tính của GABA..
Chỉ định
- Động kinh: động kinh hầu như và động kinh co cứng- giật rung.
- Loạn nhịp tim: loạn nhịp tâm thất hoặc loạn nhịp tim do nhiễm độc digitalis
- Đau dây tâm thần sinh ba, tuy vậy carbamzepin hay được sử dụng hơn.
Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tâm thần : gây rung giật cầu mắt , mất điều vận, song thị, quay cuòng , lú lẫn và ảo giác
- Tăng sản lợi: thường gặp ở lứa tuổi đang phát triển
- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, đau thượng vị, chán ăn
- Rối loạn nội tiết: giảm giải phóng ADH, tăng glucose máu, hình thành đường niệu, giảm calci máu và gây chứng nhuyễn xương.
- Rối loạn về máu: giảm bạch cầu , giảm tiểu cầu và bất sản dòng hồng huyết cầu . Khắc phục bằng Cách sử dụng kèm acid folic.
- Tác dụng không mong muốn khác: ban dạng sởi, hội chứng Stevens- Johnson, lupus ban đỏ hệ thống và hoại tử tế bào gan.
Chống chỉ định
- Mẫn cảm với thuốc
- Suy tim, suy gan, suy thận nặng
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin
Tương tác thuốc
- Chloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin…làm giảm chuyển hóa của phenytoin nên tăng nồng độ thuốc trong máu.
- Phenytoin còn làm tăng chuyển hóa của corticoid, làm giảm hiệu lực của viên tránh thai đường uống
- Khi kết hợp với phenytoin và carbamazepin, phenytoin với theophylin sẽ làm giảm công dụng của nhau.
2. Carbamazepin
Dược động học
Carbamazepin tiếp thụ chậm qua đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 4-8 giờ và suy trì công dụng 24 giờ. Thuốc phân phối nhanh vào mô, kết hợp với protein huyết tương khoảng 75%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đồng trong huyết tương. Thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng giận dữ hydroxyl hóa và liên hiệp . Thải trừ căn bản qua nước giải dưới dạng không có hoạt tính, dưới 3% hoạt tính. Thời gian bán thải từ 10-20 giờ.
Tác dụng và cách thức công dụng
Tác dụng chống động kinh của carbamazepin cũng gần giống như phenytoin, nhưng carbamazepin đặc biệt có hiệu quả trong chữa trị động kinh tinh vi .
Carbamazepin cũng có công dụng đối với bệnh hưng trầm cảm, kể cả trong tình huống lithium không còn công dụng .
Carbamazepin cũng có công dụng chữa trị đau dây tâm thần sinh ba.
Cơ chế: ức chế sự hồi phục của kênh Na+ giống như phenytoin.
Chỉ định
- Động kinh hầu như thể co cứng- giật rung
- Động kinh hầu như tiện dung và tinh vi , đặc biệt là thể tâm thần di chuyển
- Đau do nguyên nhân tâm thần như: đau dây tâm thần sinh ba, đau trong zona, tim la tâm thần …
Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tâm thần : kích thích, co giật, hôn mê, suy hô hấp. Dùng lâu, thuốc gây quay cuòng , mất điều vận, nhìn lóa, nhìn đôi và các rối loạn di chuyển tâm thần khác.
- Rối loạn về huyết học: mất máu bất sản, mất bạch cầu hạt
- Phản ứng dị ứng: viêm da, bệnh hạch bạch huyết, tăng bạch cầu ưa eosin, lách to…
- Ngoài ra có thể gây nôn, buồn nôn, rối loạn tim mạch
Chống chỉ định
- Mẫn cảm với thuốc
- Rối loạn chuyển hóa porphyrin
- Người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy
- Block nhĩ-thất
- Người mang thai đặc biệt trong 3 tháng đầu
Tương tác thuốc
- Carbamazepin là thuốc gây cảm ứng mạnh enzym ở gan, do đấy là m tăng chuyển hóa của nhiều thuốc khi dùng cùng với nó. Ví dụ: phenytoin, viên uống tránh thai, warfarin…
- Phenobarbital, phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa, nên làm giảm công dụng của carbamazepin
- Propoxyphen và erythromycin ức chế chuyển hóa carbamazepin, do đấy là m tăng công dụng và tăng độc tính của carbamazepin
3. Acid valproic
Dược động học
Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1-4 giờ nhưng có thể bị chậm lại nếu dùng cùng thức ăn. Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đồng trong huyêt tương. Thuốc chuyển hóa ở gan tạo hai chất chuyển hóa là acid- 2- propyl- 2- pentenoic và acid- 2- propyl- 4- pentenoic vẫn còn hoạt tính như chất mẹ. Thời gian bán thải khoảng 15 giờ.
Tác dụng và cách thức
Acid valproic có công dụng đối với mọi loại động kinh: động kinh hầu như , động kinh hầu như thể co cứng- giật rung và công dụng tốt đối với động kinh cơn vắng.
Thuốc dung nạp tốt, ít công dụng không mong muốn và ít gây buồn ngủ nên dùng tốt cho trẻ nhỏ.
Cơ chế công dụng : acid valproic chống động kinh theo nhiều cách thức :
- Kéo dài thời hạn hồi phục của kênh Na+ , do đấy là m bất biến màng tế bào
- Làm tăng hoạt tính của các enzym tổng hợp GABA và ức chế các enzym làm mất hoạt tính GABA
- Ức chế nhẹ kênh Ca++ loại T
Chỉ định
Điều trị các loại động kinh: động kinh hầu như , động kinh cơn lớn, động kinh múa giật và đặc biệt là động kinh cơn vắng.
Tác dụng không mong muốn
- Rất có thể gặp rối loạn tiêu hóa hoặc rối loạn tâm thần trung ương như buồn ngủ, run cơ, mất điều vận… Phản ứng dị ứng ngoài da như ban đỏ.
- Nghiêm trọng nhất là độc tính đối với gan, làm tăng enzym gan và một số ít tình huống có thể gây viêm gan kịch phát và gây tử chiến .
- Thuốc cũng có thể gây quái thai và dị tật gai đôi
Chống chỉ định
- Mẫn cảm với thuốc
- Viêm gan cấp hoặc mạn tính
- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú
- Rối loạn công dụng tụy
Tương tác thuốc
- Acid valproic ức chế enzym chuyển hóa của phenobarbital, carbamazepin và phenytoin, làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương
- Acid valproic dùng kết hợp với clonazepam làm tăng hiệu quả chữa trị động kinh cơn vắng nhưng cũng làm tăng độc tính của thuốc.
Copy ghi nguồn TrungTamThuoc.com
Link bài viết :Dược lý nhóm thuốc chống động kinh: Đại cương và thuốc cụ thể
Tài liệu tham khảo :
Giáo trình Dược lý học, tập 1, Nhà xuất bản Y học, 2012, trang 117-126.
Item :193
Thuốc chống động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của cơn động kinh và các triệu chứng tâm thần kèm theo
