I. Đại cương về thuốc an thần – gây ngủ
1. Định nghĩa
Thuốc an thần- gây ngủ là thuốc ức chế tâm thần trung ương. Thuốc an thần có công dụng giảm run sợ , bồn chồn . Thuốc ngủ tạo ra tình trạng buồn ngủ và gia hạn giấc ngủ gần giống như giấc ngủ sinh lý. Ở liều thấp, thuốc có công dụng an thần, liều trung bình gây ngủ, liều cao gây mê, liều độc sẽ gây hôn mê và chết.
2. Cơ chế công dụng
Thuốc an thần gây ngủ ức chế dẫn truyền ở doanh nghiệp lưới của não giữa, làm giảm hoạt động của synap tâm thần chủ đạo bằng cách làm tăng hoạt tính của GABA và glycin – là các chất dẫn truyền loại ức chế, làm đơn giản cho mở kênh Cl– (các barbiturat, các benzodiazepin và zolpidem)
Ngoài ra các thuốc an thần- gây ngủ còn công dụng theo một số hình thức khác: kích thích receptor của serotonin (buspiron), ức chế acid glutamic, kháng histamin và ức chế kênh Na+ .
3. Phân loại
Dựa vào cấu tạo hóa học, chia thành 3 nhóm:
– Dẫn xuất của acid barbituric: phenobarbital, hexobarbital…
– Dẫn xuất benzodiazepin: diazepam, nitrazepam…
– Các dẫn xuất khác: buspiron, zolpidem, glutethimid…
II. Dẫn xuất của acid barbituric
1. Phân loại
Dựa vào thời gian công dụng , chia các barbiturat thành 4 nhóm:
- Tác dụng dài (8-12 giờ): phenobarbital, barbital, butabarbital, aprobarbital
- Tác dụng trung bình (4-8 giờ): Amobarbital, pentobarbital, heptabarbital, cyclobarbital…
- Tác dụng ngắn (1-3 giờ): Hexobarbital, secobarbital
- Tác dụng rất ngắn (30-60 phút): Thiopental, thiobarbital, thialbarbital,…
2. Phenobarbital
Dược động học
Phenobarbital thu nhận tốt qua đường tiêu hóa, khi cần phải có thể tiêm tĩnh mạch. Không nên tiêm dưới da và tiêm bắp vì gây đau và dễ hoại tử nơi tiêm. Sau khi uống thuốc khoảng 60 phút, sinh ra công dụng và gia hạn được 8-12 giờ. Phenobarbital đoàn kết với protein khoảng 50%, phân bố rộng vào các mô, khác lạ là não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa tạo chất chuyển hóa không có hoạt tính. Thải trừ chủ đạo qua nước giải , tốc độ loại bỏ nương tựa pH nước giải (pH nước giải giảm làm chậm loại bỏ thuốc, công dụng kéo dài và ngược lại ).
Tác dụng và hình thức
- Trên tâm thần trung ương: phenobarbital có công dụng ức chế tâm thần trung ương. Tùy thuộc vào liều lượng, thuốc có công dụng an thần, gây ngủ, chống động kinh, chống co giật.
+ An thần (liều thấp): thuốc làm giảm run sợ , bồn chồn , tạo cảm xúc dễ chịu , dễ chịu , đơn giản xâm nhập giấc ngủ.
+ Gây ngủ (liều trung bình ): barbiturat tạo ra được giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý nhưng có nhiều giấc mơ.
+ Chống động kinh (liều trung bình hoặc liều cao): thuốc có công dụng chống động kinh cơn lớn và động kinh tất cả (tất cả vận động hoặc cảm xúc ) do ức chế sự phóng điện quá mức ở não, đồng thời làm tăng ngưỡng phục vụ của các nơ-ron tâm thần với kích thích.
Cơ chế: phenobarbital và các barbiturat có công dụng ức chế tâm thần trung ương bằng cách tạo đơn giản cho acid gâm-amino-butyric (GABA) gắn vào receptor GABA.
Ngoài ra , phenobarbital còn tăng cường chất dẫn truyền ức chế glycin và/hoặc ức chế chất dẫn truyền kích thích là acid glutamic. Ở nồng độ cao ức chế cả kênh Na+.
- Tác dụng trên các cơ quan:
+ Ở liều chữa trị , thuốc làm cải thiện hoạt đông của các cơ quan trong cơ thể . Ở liều cao, gây ức chế tim, hạ huyết áp , ức chế hô hấp, dễ gây rối loạn hô hấp. Ngoài ra , còn làm giảm hoạt động cơ trơn, giảm chuyển hóa, giảm thân nhiệt, giảm sức lọc cầu thận, giảm bài niệu, trường hợp nặng gây vô niệu.
+ Phenobarbital làm tăng cường công dụng của các thuốc ức chế tâm thần trung ương khác như: clorpromazin, thuốc gây mê, rượu và đối kháng với công dụng kích thích tâm thần trung ương của strychnin, niketamid, pentetrazol…
Chỉ định
- Co giật, động kinh cơn lớn, phòng co giật do sốt cao ở trẻ nít
- Tiền mê
- Các tình trạng tâm thần bị kích thích run sợ , căng thẳng
- Các tình trạng mất ngủ nặng (ít dùng)
- Tăng bilirubin huyết, vàng da ở trẻ lọt lòng
- Ngoài ra phenobarbital còn được kết hợp với các thuốc khác để chữa trị cơn đau thắt ngực, đau nửa đầu, nhồi máu não và một số rối loạn ở hệ tâm thần trung ương.
Tác dụng không mong muốn và độc tính
- Tác dụng không mong muốn
Thường tác động tới công dụng ức chế tâm thần trung ương như buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu , chóng mặt , lấp lú , mất điều hòa động tác, rung giật cầu mắt . Rất có thể gặp công dụng nghịch thường: mất ngủ, kích thích, ác mộng, run sợ …
Có công dụng không mong muốn khác gồm: rối loạn chuyển hóa porphyrin, dị ứng, giảm hồng cầu , thiếu máu do thiếu acid folic…
- Độc tính cấp:
Thường gặp khi dùng liều cao gấp 5-10 lần liều bình thường , diễn giả ngộ độc là: ngủ sâu, mất phản xạ, hạ thân nhiệt, giãn tiểu đồng , trụy tim mạch, trụy hô hấp, hôn mê có thể tử chiến .
Xử trí: thải nhanh thuốc ra khỏi cơ thể (gây nôn, uống than hoạt, truyền dung dịch kiềm như NaHCO3 1,4 %, thuốc lợi tiểu…) Trợ hô hấp, tuần hoàn.
- Ngộ độc kinh niên (quen thuốc):
Thường gặp khi dùng thuốc kéo dài. Khi đã quen thuốc, nếu ngừng bất ngờ sẽ gặp hội chứng cai thuốc: co giật, mê sảng, mất ngủ, đau cơ khớp…
Xử trí ngộ độc mạn bằng cách giảm liều thuốc thủng thẳng trước khi ngừng hẳn.
Chống chủ trị
Suy hô hấp
Suy gan nặng
Rối loạn chuyển hóa porphyrin
Tương tác thuốc
Phenobarbital là chất gây chạm màn hình mạnh các enzym chuyển hóa thuốc ở cytocrom P450, vì thế làm giảm hoặc mất công dụng của nhiều thuốc kết hợp .
Các thuốc sau đây khi dùng đồng thời với phenobarbital hoặc các barbiturat khác sẽ bị giảm công dụng : thuốc chống đông máu dẫn chất coumarin, sulfamid chống tiểu đường, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh rifampicin, griseofulvin, các corticoid, viên uống tránh thai…
Bản thân phenobarbital còn gây tự chạm màn hình , vì thế khi dùng dài lâu công dụng của chính nó cũng bị giảm. Ngược lại, một số thuốc lại làm tăng công dụng của phenobarbital, như: phenylbutazon, thuốc an tâm thần và các thuốc ức chế tâm thần khác.
III. Dẫn xuất benzodiazepin
Các thuốc thuộc dẫn xuất benzodiazepin đều có công dụng an thần, gây ngủ nhưng do cường độ công dụng của chúng khác lạ , vì thế để tiện sử dụng người ta tạm chia thành :
Các thuốc chủ đạo dùng an thần gồm: diazepam, alprazolam, clodiazepoxid, clonazepam, lorazepam, oxazepam.
Các thuốc chủ đạo dùng gây ngủ gồm: flurazepam, temazepam, triazolam, sutrazepam, flunitrazepam, quazepam, midazolam, estazolam.
Dược động học
Các benzodiazepin hấp nhận được cả qua đường uống và tiêm. Sau khi uống 30 phút-6 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, gia hạn công dụng từ 6-20 giờ. Liên kết với protein huyết tương 70-99%. Thuốc phân bố lỏng lẻo vào dịch cơ thể , xâm nhập nhanh vào não, qua được nhau thai và sữa mẹ. Các thuốc đều chuyển hóa ở gan bởi nhiều enzym, tạo ra các chất chuyển hóa còn hoạt tính và kéo dài hơn chất mẹ. Thải trừ chủ đạo qua nước giải . Thời gian bán thải khác lạ từ 2-3 giờ (triazolam) tới 50-100 giừo (prazepam, flurazepam). Tác dụng của thuốc kéo dài hơn ở trẻ lọt lòng , bệnh nhân suy gan, suy thận.
Tác dụng
- Trên tâm thần trung ương:
Các benzodiazepin ức chế tâm thần trung ương nên có công dụng an thần, gây ngủ. So với các barbiturat thì công dụng an thần, gây ngủ của benzodiazepin chọn lựa hơn và khuôn khổ bình yên cũng rộng hơn.
+ An thần, giảm kích thích, căng thẳng, run sợ , bồn chồn
+ Gây ngủ: benzodiazepin làm giảm thời gian tiềm ẩn và kéo dài tất cả giấc ngủ, tạo giấc ngủ sâu, nhẹ nhàng , giảm ác mộng và giảm bồn chồn .
+ Chống co giật, động kinh: thuốc có công dụng với các cơn động kinh cơn nhỏ, động kinh tình trạng .
+ Giãn cơ: các beodiazepam có công dụng giãn cả cơ vân và cơ trơn khi dùng liều cao nhưng riêng với diazepam có công dụng ngay ở liều an thần.
Chỉ định
- Các tình trạng tâm thần bị kích thích, căng thẳng, run sợ
- Các tình trạng mất ngủ
- Động kinh cơn nhỏ, co giật do sốt cao, hội chứng cai rượu
- Tiền mê
- Các bệnh co cứng cơ
Tác dụng không mong muốn
- Tác dụng không mong muốn của benzodiazepin thường xuyên là buồn ngủ, chóng mặt , mất kết hợp vận động , lấp lú , hay quên.
- Độc tính cấp: xảy ra khi dùng benzodiazepin quá liều. So với các thuốc an thần, gây ngủ khác, quá liều benzodiazepin thường ít tai hại hơn. Tuy nhiên độc tính tăng khi dùng đồng thời với các chất ức chế tâm thần trung ương khác, đặc biệt là uống rượu. Chất giải độc đặc hiệu là flumazenil- chất đối kháng trên receptor benzodiazepin.
- Độc tính mạn: Khi dùng dài lâu cũng bị nương tựa thuốc, nếu ngừng bất ngờ cũng sẽ gây hội chứng cai thuốc: nhức đầu , chóng mặt , dễ bị kích thích, mất ngủ, run cơ, đau nhức xương khớp… Để tránh sự nương tựa thuốc thì không nên dùng thuốc kéo dài. Nếu phải dùng kéo dài thì trước khi ngưng thuốc phải cắt giảm liều thủng thẳng .
Chống chủ trị
- Bệnh nhân suy hô hấp
- Suy gan, thận nặng
- Nhược cơ
Tương tác thuốc
So với barbiturat thì benzodiazepin ít gây tác động thuốc hơn. Một số tác động thuốc thường xuyên :
- Các thuốc ức chế tâm thần trung ương có công dụng hợp đồng tăng cường nên dễ gây độc tính
- Cimetidin và isoniazid ức chế chuyển hóa benzodiazepin nên làm tăng công dụng và độc tính của benzodiazepin
- Rifampicin gây chạm màn hình enzym chuyển hóa làm giảm công dụng của một số benzodiazepin.
Copy ghi nguồn TrungTamThuoc.com
Link bài viết :Dược lý nhóm thuốc an thần – gây ngủ: Đại cương và thuốc cụ thể
Tài liệu tìm hiểu thêm :
Giáo trình Dược lý học, tập 1, Nhà xuất bản Y học, 2012, trang 94-102.
Item :200
Thuốc an thần- gây ngủ là thuốc ức chế thần kinh trung ương. Thuốc an thần có tác dụng giảm lo lắng, bồn chồn. Thuốc ngủ tạo ra trạng thái buồn ngủ
